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糖皮质激素不同给药方式对哮喘患者IL-4、IL-5和ECP的影响

来源:医升园网推荐 浏览次数:次 发布时间:2014-12-01
作者:陈新[1],郑妮[2],郑晶晶[1]  作者单位::1.南方医科大学珠江医院呼吸内科,510282;2.南方医科大学珠江医院药剂科;3.南方医科大学珠江医院麻醉科

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[摘要]  目的  探讨哮喘急性发作患者吸入和静脉序贯口服糖皮质激素治疗前后外周血清及诱导痰液中白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)浓度变化。方法  采用酶联免疫法检测糖皮质激素不同给药方式治疗前后外周血清及诱导痰液中IL-4、IL-5和ECP水平。结果  吸入激素(ICS)组和全身激素(SCS)组两组哮喘患者外周血清及诱导痰液中IL-4、IL-5和ECP水平较治疗前显著降低(P<0.05);治疗后ICS组与SCS组相比,三项指标均无显著性差异(P>0.05)。结论  大剂量吸入糖皮质激素与静脉序贯口服糖皮质激素均可明显降低哮喘患者外周血清和诱导痰液中的IL-4、IL-5和ECP水平,大剂量吸入激素对IL-4、IL-5和ECP下调作用与全身激素给药相近。
  [关键词]  哮喘;糖皮质激素;白细胞介素-4;白细胞介素-5;嗜酸性粒细胞阳离子蛋白
  [Abstract]  Objective To study the changes of interleukin-4(IL-4), interleukin-5(IL-5) and eosinophil cationic protein (ECP) levels in the serum and induced sputum before and after glucocorticoid inhalation or intravenous injection and sequential oral administration in acute asthmatic patients. Methods The levels of IL-4, IL-5 and ECP in the serum and induced sputum were measured with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method before and after two different treatments. Results The concentration of IL-4, IL-5 and ECP in serum and induced sputum was significantly reduced (P<0.05) in both inhalation corticosteroid group (ICS) and systemic corticosteroid group (SCS) after administration. There was no significant difference in the three indicators after treatment between ICS group and SCS group (P> 0.05). Conclusion The levels of IL-4, IL-5 and ECP concentrations in serum and induced sputum can be decreased by large dose of glucocorticoids inhalation or glucocorticoid intravenous injection and sequential oral administration in acute asthmatic patients, both of which displayed the similar effects of down-regulating IL-4, IL-5 and ECP.
  [Key words]  Asthma; Glucocorticoid; IL-4; IL-5; ECP
  支气管哮喘是多种细胞及其细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病,糖皮质激素是最强有力的抗气道非特异性炎症的药物,分别有口服、吸入及静脉给药方式。长期口服或静脉使用激素有明显的全身副作用,而吸入激素治疗可明显地减少甚至无明显全身副作用[1],已成为哮喘长期控制的首选药物。气道炎性反应是气道局部浸润性炎症细胞所释放的炎性介质和细胞因子相互作用的结果。炎性介质对哮喘的发作、病情的恶化及典型的病理改变均起一定作用。IL-4、IL-5主要来源于Th2细胞,直接刺激IgE合成,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)是哮喘发病中嗜酸性粒细胞活化的主要标志,共同参与了气道高反应性的形成[2]。本研究旨在分析哮喘患者急性发作时,外周血及诱导痰液中IL-4、IL-5和ECP水平在治疗前后的变化,探讨糖皮质激素不同给药方式对上述炎症细胞因子的影响。
  1  对象与方法
  1.1  研究对象  所有病例均来自2010年5月~2011年5月间南方医科大学珠江医院呼吸内科住院患者,诊断均符合中华医学会呼吸病学分会制定的支气管哮喘防治指南中有关中重度急性发作期的标准[3]。纳入病例均无吸烟史,近6周内无呼吸道感染,近3个月内未曾接受糖皮质激素治疗,并排除其他合并症。基线评估共纳入哮喘急性发作中重度患者20例,包括病史、查体、X线检查、肺功能检查等。
  1.2  研究方法
  1.2.1  实验流程及分组 研究过程分为初始治疗期和激素治疗期两个阶段。初始治疗期哮喘急性发作患者雾化吸入快速起效的β2受体激动剂(沙丁胺醇溶液1ml加入生理盐水,稀释至5ml),第1个小时内每20分钟重复一次(共3次)。吸氧使血氧饱和度≥90%,同时可以联合应用其他平喘药物(茶碱类、抗胆碱类等),1小时后评估治疗反应。根据症状和呼气峰流速(PEF)占预计值百分比,判定严重程度—中度或重度发作。初始治疗后进入激素治疗期,依据患者来诊顺序编号,使用SPSS13.0统计软件进行完全随机设计,按编号奇偶数分为两组:吸入激素(ICS)组10例,男性4例,女性6例,年龄31~68岁,平均44.63岁;全身激素(SCS)组10例,男性5例,女性5例,年龄32~68岁,平均49.88岁,两组性别、年龄、病程、病情差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。ICS组采用氧气射流驱动雾化吸入布地奈德(BUD)混悬液2mg (普米克令舒,阿斯利康公司),q6h×7d。SCS组予静滴甲泼尼龙(甲强龙,美国辉瑞公司)80mg/d×2d后口服甲泼尼龙片(美卓乐,美国辉瑞公司)32mg,qd×5d序贯治疗。ICS组和SCS组治疗均维持1周,激素治疗期间可以按需使用短效β2受体激动剂或联合应用其他平喘药物,必要时应用抗生素、吸氧等。
  1.2.2  观察指标及检测方法 检测治疗前后哮喘患者外周血清和诱导痰液中IL-4、IL-5和ECP水平。
  诱导痰及处理方法:0.9%盐水氧气驱动雾化吸入15min,清水漱口后用力深咳,用平口镊挑取灰白色黏稠样分泌物放入1.5mL eppendoff管,称重后置4℃冰箱2h内处理。向痰液内加入4倍体积的0.1%的二硫苏糖醇(DTT)涡旋震荡,37℃水浴10min,2000r/min离心10min,上清液分装-20℃冻存待检。同时,受试者治疗前后空腹12h于清晨抽静脉血3ml分离血清,-20℃冷冻保存待检。采用酶联免疫分析法检测,IL-4、IL-5试剂盒由武汉博士德公司提供,ECP试剂盒购买于武汉华美公司,检测仪器为BIO-RAD Model680酶标仪,所有检测步骤严格按说明书操作。
  1.3  统计学处理  采用SPSS13.0统计软件包作统计学处理,试验数据用均数±标准差(x±s)表示,进行t检验及直线相关分析,P<0.05为差异有显著性。相关性分析采用Spearman直线相关分析。
  2  结果
  2.1 两组受试者治疗前后诱导痰中IL-4、IL-5和ECP浓度变化 治疗后两组诱导痰中IL-4、IL-5、ECP浓度较治疗前都有明显下降,SCS组治疗前后比较,IL-4、IL-5、ECP浓度较治疗前都有非常显著性下降(P<0.01)。ICS组治疗前后比较,IL-4、IL-5浓度较治疗前都有显著性下降(P<0.05),ECP浓度较治疗前都有非常显著性下降(P<0.01)。治疗后ICS组与SCS组相比,IL-4、IL-5、ECP三项指标无显著性差异(P>0.05)(见表1)。
  表1  两组受试者治疗前后诱导痰中IL-4、IL-5和ECP浓度变化(x±s)(略)
  Tab.1 changes of IL-4, IL-5 and ECP levels in the induced sputum before and after two different treatments (Mean±SD)
  2.2  两组受试者治疗前后外周血中IL-4、IL-5和ECP浓度变化治疗后两组外周血中IL-4、IL-5和ECP浓度较治疗前都有明显下降,SCS组治疗前后比较,IL-4、IL-5和ECP浓度较治疗前都有非常显著性下降(P<0.01)。ICS组治疗前后比较,IL-4、IL-5浓度较治疗前都有非常显著性下降(P<0.01);ECP浓度治疗后较治疗前下降(P>0.05)。治疗后ICS组与SCS组相比,IL-4、IL-5、ECP三项指标无显著性差异(P>0.05)(见表2)。
  表2  两组受试者治疗前后外周血清中IL-4、IL-5和ECP浓度变化(x±s)(略)
  Tab.2 changes of IL-4, IL-5 and ECP levels in the serum before and after two different treatments (Mean±SD)
  3  讨论
  支气管哮喘是世界范围内严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一,严重影响了患者的生活质量。哮喘的本质是气道慢性炎症和气道高反应性。糖皮质激素是目前公认的控制气道慢性炎症最基本、最有效的药物,能够阻断气道炎症反应中的多个环节,防止病情发展,具有很强的抗炎与免疫抑制作用。用于治疗哮喘的糖皮质激素分为两类:一类是全身性激素(SCS),另一类是局部吸入性激素(ICS)。ICS多为脂溶性,局部抗炎作用强,需用剂量小,药物进入血循环后迅速在肝内灭活,故全身不良反应少,并且对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制远较水溶性皮质激素低,是慢性哮喘治疗的一线用药[1]。
  哮喘防治指南中没有推荐急诊或住院治疗的中重度哮喘急性发作患者使用ICS,只是推荐在SCS用药减量时配合使用ICS。多数哮喘患者在非急性发作期可能长期规范应用ICS控制气道慢性炎症,国外几项研究报道了ICS在哮喘急性发作的急诊处理中取得了良好的效果[4],但对于中重度哮喘急性发作,大剂量ICS能否替代或减少SCS用量仍存在争议。ICS对哮喘症状的控制具有肯定疗效,但由于ICS给药方式的特殊性和药代动力学及作用机制的复杂性,ICS的剂量/反应曲线并不呈一简单的直线关系。而且,不同的ICS、不同的研究结果均有较大差异。目前所有的研究都显示不同ICS剂量的疗效与安慰剂比较均有显著差异,并显示出一定的剂量/疗效关系。但ICS剂量相差不大时,疗效也无显著差异。在多数临床试验中ICS的剂量需相差4倍以上,才显示出有统计学意义的临床疗效差别[5]。Meijer等通过随机双盲对照研究,观察了120例哮喘患者吸入高剂量(2000μg/d)、低剂量(500μg/d)氟替卡松干粉剂(FP)和口服强的松(30mg/d)对肺功能、哮喘症状、气道高反应性、痰嗜酸性粒细胞和嗜酸性阳离子蛋白(ECP)的影响,并同时检测了血清皮质醇和嗜酸性阳离子蛋白(ECP)水平。研究结果显示FP2000组在降低气道高反应性、改善肺功能(FEV1)上优于口服强的松和FP500组。三组在降低痰嗜酸粒细胞水平和ECP浓度上作用相似。全身副作用FP2000组与强的松组相似,并高于P500组[6]。
  ECP是活化的嗜酸性粒细胞(Eos)释放的毒性最强的蛋白,被认为是Eos的特异性标志,反映了Eos的活化程度。血清ECP与哮喘严重程度相关,哮喘患者抗炎治疗后,血清ECP水平明显降低。研究发现口服皮质激素可以使血清ECP降至正常,同时伴肺功能改善,这提示血清ECP可能对检测ICS的抗炎作用有帮助[7]。哮喘患儿每天吸入BUD400~800μg,血清ECP降低,血清中低水平ECP对停用ICS可能是可靠的,监测血Eos、血清ECP有助于指导ICS用药。IL-4、IL-5主要来源于TH2细胞,直接刺激IgE合成,共同参与了气道高反应性的形成。直接检测血清中IL-4、IL-5和总IgE水平,对于评价哮喘病情和治疗效果具有重要意义[8]。
  本研究对于哮喘急性发作中重度患者分别给予大剂量吸入糖皮质激素和静脉序贯口服糖皮质激素两种不同给药方式,并观察了外周血清和诱导痰液中IL-4、IL-5和ECP水平的变化,实验结果显示吸入激素和全身激素对于上述三种炎症介质均有显著的下调作用,大剂量吸入激素对IL-4、IL-5和ECP下调作用与全身激素给药相近,对于哮喘急性发作中的气道和全身炎症均有显著的抑制作用。
  参考文献
  [1]  Nair P. Early interventions with inhaled corticosteroids in asthma: benefits and risks[J]. Curr Opin Pulm Med,2011,17(1):12-15.
  [2]  Corren J. Cytokine inhibition in severe asthma: current knowledge and future directions[J].Curr Opin Pulm Med,2011,17(1):29-33.
  [3]  中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):177-185.
  [4]  Checkley W. New insights into the treatment of persistent asthma[J].Lancet,2011,377(9766):614-616.
  [5]  Stanford RH, Yancey SW, Stempel DA. Asthma control differences between inhaled corticosteroids likely related to differences in patient severity[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,127(3):835.
  [6]  Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, et al. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma [J]. Clin Exp Allergy,2002,32(7):1096-1103.
  [7]  Bystrom J, Amin K, Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein-a clue to the function of the eosinophil granulocyte[J]. Respir Res,2011,14(12):10.
  [8]  Carneiro ER, Xavier RA, De Castro MA, et al. Electroacupuncture promotes a decrease in inflammatory response associated with Th1/Th2 cytokines, nitric oxide and leukotriene B4 modulation in experimental asthma. Cytokine[J].2010,50(3):335-340.
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