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甘草及甘草复方制剂不良反应概述

来源:医升园网推荐 浏览次数:次 发布时间:2014-12-04
作者:孙向阳,邓毅  作者单位:甘肃中医学院

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【摘要】本文综合近年文献,概述临床广泛应用甘草及甘草复方制剂发生不良反应的表现类型,分析其不良反应发生的原因,并提出对其不良反应的预防和治疗措施,为临床安全用药提供依据。
  【关键词】 甘草;复方制剂;不良反应;原因
  甘草为豆科多年生草本植物乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草 (Glycyrrhiza inflata Bat.)、光果甘草 (Glycyrrhiza glabra L.)的根及根茎。性平味甘,具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和药性的功效。甘草具有抗心律失常作用,有抗菌、抗病毒、抗溃疡、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、保肝、镇咳祛痰及解毒等药理作用[1,2]。随着甘草药理作用研究的深入,复方甘草片、复方甘草合剂、甘草锌胶囊、甘草甜素片、甘草酸类注射液等多种甘草制剂在医疗、保健、食品方面的广泛应用,其不良反应现象也越来越多。现将其不良反应表现类型、发生原因、防治措施进行归纳,为临床安全用药提供参考依据。
  1 消化系统不良反应
  甘草引起消化系统不良反应表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。王仁群[3]报道1例 8 个月患儿因咳嗽服用复方甘草片后,出现腹泻,泻下淡黄色清稀水样便,4~6次/d,间夹泡沫,镜检无特异发现。刘瑞凝等[4]报道1例男性瘀血性肝损害患者服用甘草酸二铵胶囊引起腹泻。蒋荣耀[5]报道1例患者服用甘草煎剂引起腹痛。上述患者所引起不良反应的原因与甘草有效成分甘草酸经体酶作用水解生成甘草次酸,甘草次酸与肾上腺素结构相似,具有肾上腺素样作用,致使平滑肌舒张及血管收缩,导致胃肠道电解质和体液分泌、吸收紊乱,引起肠道正常生理功能的紊乱,因而引起消化道不良反应。当出现消化系统不良反应,一般停药即可痊愈,腹泻严重者给予蒙脱石、双歧杆菌胶囊等治疗,胃部疼痛者给予奥美拉唑胶囊及氟美松可缓解。
  2 过敏反应
  甘草制剂引起的过敏反应主要有急性荨麻疹、过敏及过敏性休克等。荨麻疹表现为皮下有红色瘀点或丘疹,伴随皮肤痒感等。谷梅等[6]报道1例男性患者静滴强力宁80 mg,全身出现大片皮肤潮红,散在大小不等风团,瘙痒剧烈,无其他不适。孙宏伟等[7]报道1例患者静滴甘草酸苷40ml全身出现散在红色风团,伴轻度痒感;而另一患者使用甘草酸苷后出现双下肢散在鲜红色瘀点、瘀斑,压之不褪色,随后变为暗红色,皮疹增多。过敏症状表现为皮肤瘙痒、局部肿胀、颜面及皮肤有风团样皮疹。肖轶雯等[8]报道1例患者静滴甘草酸二铵30ml后患者口唇、双耳有针刺感,面部、眼睑发红,耳后出现荨麻疹伴瘙痒,随即双手、背部也出现荨麻疹伴瘙痒等过敏症状。董国华等[9]报道1例患者静滴甘草酸苷60ml即刻出现胸闷、气喘、呼吸困难、大汗淋漓,不能平卧等不良反应。王晓华等[10]报道1例患者静脉滴注复方甘草甜素注射液20ml全身出现红色丘疹。秦英芳[11]报道1例80岁患者口服甘草合剂10ml,5min后患者出现胸闷、憋喘、面色苍白、呼吸困难、不能平卧等症状。于莎丽[12]报道1例患者口服甘草合剂出现心悸、头晕、胸闷、瘙痒、皮疹。张民成等[13]报道2例患者服用甘草口服液出现过敏,1例因咳嗽服用60ml,2min后感胸闷、心慌、皮肤瘙痒,头、颈和躯干皮肤出现荨麻疹,双眼睑轻度水肿,5min后晕厥;第2例服药20ml,15min后出现胸闷、气急伴心慌、多汗,面色潮红,四肢发冷,口唇发绀,双眼睑肿胀,头、颈和躯干皮肤可见红色斑丘疹。过敏性休克的症状表现为心慌气短、口唇及四肢末梢发绀、发凉、血压下降、短时意识丧失等。张承伟等[14]报道1例患者口服甘草口服液后顿觉腹部发热、出冷汗、喘憋、呼吸困难等过敏性休克症状。李泉生[15]报道1例患者因慢性活动型乙型肝炎给予甘草酸单铵80ml+10%GS500ml静脉滴注治疗,当输入100ml药液时患者出现寒颤、发热、心慌、胸闷、里急后重感,随后出现双眼球上翻、抽搐,意识丧失达数分钟。李颖等[16]报道1例男性患者因肝功能异常静滴复方甘草酸苷,第4天突然出现颜面、颈部皮肤潮红,眼结膜充血,胸闷、气促、呼吸困难、头晕,此时患者意识清晰,血压115/65mmHg,脉搏70次/min,呼吸26次/min;黄清秀等[17]报道1例患者因乏力、纳差、腹胀、尿黄,静滴复方甘草酸苷80mg,15min后,突然出现面色苍白、胸闷、心悸、咽部紧缩等全身不适,旋即意识模糊,测血压 70/40mmHg,脉搏 110次/min,呼吸急促,28次/min。过敏反应引起的原因是多方面的,首先是药物本身的因素,甘草复方制剂除含主要成分外,另有辅料及添加剂,如复方甘草合剂有甘草流浸膏、复方樟脑酊、酒石酸锑钾,酊剂含酒精,一些患者对酒精过敏,从而导致对药物过敏;其次是剂型因素,口服液与注射剂均为液体制剂,若保存不当或制剂本身工艺因素导致有效成分水解、聚合及其他化学反应,产生小分子水解物或大分子聚合物,或药物含有的金属离子,都有可能成为抗原,从而引起过敏反应;第三是个体因素,有些患者属过敏体质,在正常剂量、正常用药条件下,也可导致过敏。发生过敏反应时,应立即停药,肌肉注射异丙嗪或氟美松,静脉滴注葡萄糖酸钙、维生素C等抗过敏治疗,休克患者肌肉注射盐酸肾上腺素抗休克治疗。
  3 成瘾性
  甘草制剂长期大量服用易导致成瘾性。复方甘草片又名布朗氏合剂片,是常用的镇咳祛痰药,主要由甘草流浸膏、阿片粉(4mg/片)、酒石酸锑钾、樟脑和八角茴香油等成分组成。3篇文献报道6例老年患者(最小年龄为62岁)服用复方甘草片表现成瘾性,其中2例患者4片/次,每日3次,连服15天,2例4片/次,每日3次,连服3个月,2例3片/次,每日3次,连服15天。停药后所有患者均出现全身无力、烦躁焦虑、流泪、流涎、剧烈咳嗽等典型成瘾症状[18~20]。复方甘草片导致成瘾的原因主要是药物中阿片类药物反复或长期使用后,中枢神经对阿片类药物产生适应性而引起;其次是超剂量给药,以上患者每天最少服用9片,且服药时间长,引起药物在体内蓄积,从而引起成瘾;第三体质因素,复方甘草片产生成瘾性出现于老年人中,老年人肝肾功能衰退,药物在体内消除速率比年轻人有所下降,长期服用,导致体内脑啡肽对高浓度阿片类药物产生适应性,一旦突然停药,引发戒断症状;第四心理因素,老年人服用甘草片15天~3个月,长期服用已成习惯,突然停药,也可因心理原因导致戒断症状。针对复方甘草片易成瘾性,建议患者服药剂量不宜过大,连服不要超过7天;对已成瘾患者,一方面进行心理治疗,另一方面逐渐减少服药剂量,切忌骤停或给予阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗。
  4 肾上腺激素样副作用
  肾上腺激素样副作用主要表现为水肿、低血钾及高血压。甘草制剂引起水肿主要症状表现为下肢或四肢间或伴有眼睑浮肿并导致全身浮肿。曾庆华等[21]报道1例患者服用复方甘草合剂8h后双手肿胀不适,双足踝以下凹陷性水肿。仪晓芹等[22]报道3例患者静滴甘草酸二铵引起双小腿凹陷性水肿及眼睑水肿。王中影等[23]报道2例患者口服甘草酸锌片后,四肢末端轻度水肿。尹伟[24]报道2例患者大剂量服用甘草甜素片300mg/次,每日2次,致下肢明显水肿并逐渐加重至全身,引起全身浮肿。甘草制剂引发低血钾主要表现为乏力、软弱、尿量增多,甚至发生软瘫等症状。左金梅等[25]报道1例患者静滴甘利欣后出现呼吸困难、胸闷、患者不能平卧、全身疼痛、寒战,查血钾为3.16mmol/L。俞祖福[26]报道1例患者静滴强力宁第5天感嗜睡、乏力,第8天神情萎靡,四肢麻痹,抬举困难,不能自行翻身,并感胸闷,四肢弛缓性瘫痪,肌力、握力减退,膝反射明显减弱,血钾2.38mmol/L。胡光[27]报道1例男性患者因乏力、目黄静滴美能40ml,用药第3天双下肢肌肉疼痛,第4天出现四肢软弱无力,不能下床活动,四肢肌力下降,双上肢近端肌力Ⅱ级,左(右)手握力Ⅲ级,双下肢肌力Ⅱ级,急查血钾2.5mmol/L。黄学忠[28]报道1例71岁男性患者因急性黄疸型肝炎静滴强力宁80ml+10%GS 250ml,治疗中虽然补钾,但发生持续性血钾下降,但无临床低钾症状表现,6周后血钾水平下降至1.59mmol/L,但将葡萄糖用复方氯化钠替换后,低血钾症才得以遏制。甘草及其制剂引发高血压主要症状为胸闷、心慌、气急、头痛、耳鸣、视物模糊、血压升高等。阮秀云等[29]报道1例患者口服复方甘草片4片/次,每日3次,3天后感觉头痛、头晕、耳鸣,视物模糊,检查血压由110/85mmHg升高至170/110mmHg。李炜[30]报道1例患者口服甘草酸锌胶囊后感到头痛,头晕,并逐渐加重,伴有恶心,血压由服药前140/90mmHg升高至179/90mmHg。引起上述不良反应的原因主要是甘草甜素部分水解为甘草次酸,或制剂中含有甘草次酸,甘草次酸与去氧皮质酮具有相似的化学结构,因而具有去氧皮质酮样作用;甘草次酸与盐皮质激素受体结合又可形成醛固酮样作用,由于醛固酮样作用增强,从而影响水、电解质代谢,促进了水钠潴留,排钾作用增强,因而引起血钾降低、血压升高及浮肿等许多症状。各种不良反应的治疗方法:对于甘草制剂引起的水肿,一般停药可自行痊愈,或配以螺内酯、氢氯噻嗪或呋塞米等利尿药加速痊愈;发生低血钾应立即停药,静滴氯化钾或口服果味钾,几天可痊愈;甘草及其制剂引发高血压副作用一般不需治疗,停药休息即可缓解。
  5 内分泌系统不良反应
  甘草及其制剂可引起内分泌紊乱、失调,主要表现为泌乳和血糖的变化。泌乳表现为非哺乳期妇女乳腺肿大、乳房胀痛,触摸痛,或挤压时射出乳汁。邵祥稳等[31]报道2例30岁及35岁妇女因肝炎给予甘草甜素80ml+10%GS 500ml静滴,分别于用药后第4、第5天出现双侧乳房憋胀,挤压时射出乳液。孙明[32]报道1名8岁患儿服用甘草甜素片75mg/次,每日2次,3个月后乳房胀痛,体检两乳房肿大如贰分硬币大小,触之疼痛。血糖升高表现为烦渴、多饮、多尿症状,化验血糖升高。宋玉和[33]报道 1例45岁男性患者因病毒性肝炎、甲乙型重叠感染,给予强力宁200mg静滴。用药 1周后患者出现烦渴、多饮、多尿症状,24h尿量达5000ml,测空腹血糖为4.32mmol/L。低血糖症状表现为胸闷、全身冷汗、不安等。张龙跃等[34]报道2例患者静滴甘利欣150mg出现胸闷、全身冷汗、不安等症状,急查血糖分别为2.3mmol/L和2.6mmol/L。泌乳作用与甘草酸的雌激素样作用有关。甘草酸具有糖皮质激素样作用,可导致血糖升高,但甘利欣引起低血糖与制剂中甘草次酸具有肾上腺素样作用有关,加速血液中葡萄糖分解。出现泌乳或乳腺肿大患者停药后一般可自行缓解,恢复正常,高血糖患者立即停药,休息即可痊愈,低血糖患者静脉注射补充50%GS即可缓解。
  6 生殖系统反应
  甘草及其制剂可引起男性阳痿,睾丸、阴茎萎缩。梅绍仁[35]报道1例54岁男性患者,口服复方甘草片(3~4片/d)18个月,检查发现阴茎缩小,阴毛脱落,睾丸缩小至蚕豆大小。其原因与甘草酸类具有雌激素样作用有关。针对复方甘草制剂引发生殖系统不良反应,建议患者服药时间不宜过长,对已有生殖系统不良反应患者,停药后口服甲睾酮或肌肉注射丙酸睾丸素,可缓解男性性腺功能减退症。
  7 神经精神系统不良反应
  临床症状主要表现为兴奋、无故发笑、不能自主。高希斋等[36]报道1例肝炎患者,静脉滴注甘草甜素80ml,5 天后出现上述精神症状,停药3 天后症状消失。神经精神系统不良反应与甘草酸类具有糖皮质激素样作用,对中枢神经有兴奋作用。对神经精神系统不良反应患者停药一般可自行缓解,不需特殊治疗,因此临床用药对有精神病、癫痫病史的患者使用时需注意,慎用或禁用甘草复方制剂。
  8 呼吸系统不良反应
  甘草及其制剂引发呼吸系统不良反应临床表现为呼吸困难。官东秀等[37]报道1例患者因急性上呼吸道感染、慢性病毒性肝炎静滴甘草酸二铵150mg,5min突然出现畏寒、寒战、气紧现象,30min后出现体温升高(41.2℃),喉头水肿、呼吸困难,恶心、呕吐现象。张万安[38]报道1例患儿因双下肢出现散在瘀斑,静滴复方甘草酸单铵注射液60ml,输入仅3min,患者出现胸闷、呼吸困难、张口抬肩、不能平卧、躁动不安、全身冷汗,口唇发绀,两肺布满哮鸣音,无湿性啰音,心率120次/min,考虑为药物引起的支气管哮喘。引起呼吸系统不良反应原因是甘草酸进入机体后,促使肥大细胞或嗜碱性细胞等脱颗粒合成及释放各种生物活性物质,如组胺、白三烯、前列腺素、激肽等,使平滑肌收缩,腺体分泌增加,小血管及毛细血管扩张,毛细血管通透性增加,出现喉头水肿、支气管哮喘等症状。一旦出现呼吸系统不良反应,应立即停止用药,同时给予吸氧、激素、抗过敏等治疗。
  9 其他不良反应
  甘草及其制剂还可诱发出血、肝性腹水、中毒及横纹肌溶解等症状。薛亚萍等[39]报道1例女性乙肝患者静滴强力宁160mg静脉滴注,第3天子宫出现异常出血。陈科[40]报道5例男性患者因肝硬化使用甘草酸单铵100ml,稀释后静脉滴注,用药后7~15天先后出现腹胀及双下肢水肿。焦凤兰[41]报道1例7天早产儿服用复方甘草片1片,患儿出现双眼凝视、口周发绀、频繁吸吮动作、口吐白沫、伴憋气,四肢肌张力偏高、四肢末端发凉、刺激不哭等中毒症状。李印肖等[42]报道1患者口服甘草锌0.25g/次,每日3次10天,出现双下肢无力,逐渐加重,后又出现双上肢抬举费力及四肢肌肉疼痛,20天后出现酱油色尿一次,诊断为横纹肌溶解。甘草制剂中黄酮类化合物异甘草素具有抗血小板凝集的作用是诱发出血不良反应的原因,引起腹水不良反应是甘草制剂影响肝脏的功能,使人体水液输布受阻,导致肝腹水,甘草制剂有保钠排钾作用,长期应用可引起低血钾,低血钾降低了肌细胞膜转运电位,使肌肉细胞内钾显著减少而致肌肉损伤,低血钾影响糖元合成,导致肌肉在收缩过程中的能量生成减少而致肌肉损伤,中毒主要是给药剂量过大。上述症状一般停药可自行缓解、痊愈,出血患者口服亚硫酸氢钠甲萘醌和肾上腺色腙可加速缓解,肝性腹水用利尿剂缓解症状,发生横纹肌溶解症停药并给予甲泼尼龙予以治疗,中毒者需洗胃、灌肠以减少吸收,同时给予纳洛酮治疗。
  10 讨论
  综上所述,甘草及其制剂不良反应具有多样性,需针对各种不良反应的原因、特点采用相应的预防和治疗措施,并结合临床实际用药情况选择适宜的剂型及用量,以减少不良反应发生的几率,确保临床用药的有效性及安全性。此外,建议在使用甘草及其复方制剂时应注意以下几点:(1)用药前应详细询问病史,对高血压、心脏病、糖尿病、肾病等患者应慎用;(2)用药期间,注意观察患者精神状况及身体状况等各种体征情况,如血压、血糖、血钾等;(3)避免大剂量、长时间使用,以防药物成分在体内蓄积产生不良反应;(4)对已发生的不良反应,应立即停药,必要时给予对症处理。
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